后北条氏虽然称霸关东，却无力将八州彻底吞下，北条氏康面临着两大强敌，一个来自南方，是自第一次国府台合战后势力不退反伸的南总里见氏，另一个就是来自于北方、强大的越后骑马军团。

天文二十年（1551年），后北条大军进攻上野平井城，名将北条氏繁（纲成之子）身着尊胜陀罗尼母衣，挥舞沉重的铁棒，冲锋陷阵，敌军无不望风而逃。关东管领上杉宪政被迫逃出上野，于次年（1552年）来到越后，以收长尾景虎为养子，传给他上杉苗字和关东管领之位为条件，请求景虎出阵关东，攻击后北条氏。但长尾景虎才想整兵起程，就陷入了川中岛长期鏖战的泥沼，动弹不得。

一直等到永禄二年（1559年），长尾景虎上洛谒见幕府将军足利义辉，得到义辉对其继承关东管领一职的允诺，随即回到主城春日山，厉兵秣马，准备进军关东。为了牵制长尾景虎，当年九月，武田信玄发兵上野。

然而武田氏越是插手关东事务，长尾景虎就越是不能善罢甘休。次年（1560年）五月爆发了著名的“桶狭间合战”，今川义元败死，三国联盟缺了一个角，于是长尾景虎就利用这个机会，于八月间杀入关东平原。北条氏康想要先发制人，派其子氏政联合关东诸侯三万五千人北进，包围了只有七百守兵的枥木城。长尾景虎率所部八千人来救，在离城里半（日里一里半，约为八公里）外扎营。景虎登高而望，见关东联军阵列不整，不禁冷笑说：“是非我之敌也！”于是亲率二十三骑冲阵，所到处无不望风披糜，北条氏政狼狈逃回相模。

因为此次战败，受后北条制压的关东诸侯们骚动起来，纷纷脱离北条的控制，转向协助越后军，比如西上野的长野氏、东上野的横濑氏、下野的宇都宫氏、常陆的佐竹氏、上总的里见氏，以及武藏忍城的成田下总守长泰，等等。长尾景虎势如破竹，前锋直指后北条氏的居城相模国小田原城。

北条氏康此时已经四十五岁了，不复昔日悍勇奋进的少年心态，他在仔细研究了长尾景虎的战法以后，将全部兵力收缩回小田原。小田原是当时天下第一难攻不落的坚城，氏康又加固了城防公事，储备了足够两年食用的粮草，专等长尾景虎前来攻城。

另一方面，氏康还请求盟友武田信玄出兵协助，威胁越后军的侧背。于是，信玄亲自披挂上阵，翻越碓冰峠进入关东，同时策动加贺、越中的一向一揆进逼越后。与信玄数度交锋的景虎，深知这只甲斐老狐狸不会随便为了盟友的兴亡而动用到自己主力，但是关东各路诸侯却被这一表面文章吓破了胆，逡巡着不敢前进。在谦信一再督促下，才终于在次年（1561年）三月攻入相模，关东联军十一万兵马团团包围住了小田原城。

然而，良机一去不再，此时高大的小田原城已如一道险山，难以攀越。越后军远来疲乏，粮草补给也逐渐困难，关东诸侯们又都心怀鬼胎，于是长尾景虎只好在围城半月以后退去，转往镰仓继任关东管领之位，改名上杉政虎（谦信），然后全军撤回越后。

上杉谦信参拜完毕镰仓鹤冈八幡宫，正式以关东管领的身份跃马归来的时候，发生了一件意想不到的事情。且说谦信所到之处，关东诸将无不下马行礼，唯有一人端坐在马鞍上不动，此人非他，正是忍城城主成田长泰。谦信见之大怒，冲过去挥起扇子打在长泰的脸上，把对方的乌帽子都打落了。

武藏国北部割据着被称为“武藏七党”的数家豪族，其中势力最强的就是成田氏。传说成田氏出于藤原家族，身份高贵，其祖先当年对源氏的八幡太郎义家都可不下马而行礼，因此成田长泰得意洋洋，骑在马背上傲视群雄。孰料上杉谦信并不了解这段往事，反以为长泰故意无礼，因此才给予小惩大戒。长泰脸面丢尽，怀恨在心，谦信前脚才离开关东，他就转身又投靠了小田原后北条氏。

时势正是如此，越后军一走，关东平原仿佛冰雪消溶，巨兽一般的后北条氏又从冬眠中微笑着苏醒过来，重新压服关东各国的国人、豪族。上杉宪政曾要求谦信在关东攻略后给他上野一国养老，不过此后他一直呆在春日山城，并没有真的回归上野他的决策是正确的，最接近越后的上野国最终也没能保住。永禄五年（1562年）十一月，武田信玄、北条氏康联合进攻上野，上杉谦信再次关东出阵。拉锯战一直打到永禄九年（1566年），东上野的横濑氏（后改称由良氏）投降后北条氏，次年（1567年）西上野的长野氏被武田信玄攻灭，上杉谦信只保住了沼田一城而已。

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