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拉回来再说，正当织田信长在畿内与三好、浅井、朝仓、石山本愿寺等势力激战的时候，东日本的局势又发生了翻天覆地的变化。永禄十一年（1568年），就在信长上洛的同时，甲斐守护武田信玄悍然撕毁甲、骏、相三国盟约，率军杀入骏河国。

武田信玄生有六子：嫡长子太郎义信，是理所当然的继承者；次子龙芳自幼双目失明，出家为僧；三子信之十岁夭折；四子四郎胜赖是诹访夫人（诹访赖重之女）所生，继承了诹访氏的家业；五子胜信继承了信州仁科家；还有一个氏秀，是北条氏康的七子，送来做养子兼人质的。且说武田义信娶今川义元之女为妻，在桶狭间合战后屡屡进谏信玄，要他挥师南下，协助今川氏真进攻尾张国，为老丈人义元报仇，见信玄毫无所动，于是起了谋逆之心。

历史仿佛是武田信玄和其父信虎故事的重演，然而少年义信并非少年信玄，而中年后的信玄却远也比信虎当年要阴沉狡诈得多义信与重臣饭富虎昌秘密调动军队，想趁信玄前往温泉疗养的时候将其弑杀或放逐，此事被虎昌之弟饭富三郎兵卫（后改名为山县昌景）密报给信玄，于是义信和虎昌俱被拿获，先后自杀。

义信死后，武田信玄更无牵绊，于是和德川家康结盟，相约夹攻今川氏，并平分其领地。今川氏当主氏真完全不是信玄的对手，即便有盟友后北条氏的援助，依然节节败退，终至亡国出奔。永禄十一年（1568年）十二月，武田信玄进入骏府城，吞并了骏河国，同月，德川家康吞并了远江国，并将居城从三河冈崎迁往远江引马，改名为滨松城。

然而灭亡今川氏，只是武田信玄上洛计划的第一步，到了元龟二年（1572年）十月，他又以收到幕府将军足利义昭的密信为名，与后北条氏和睦，转而撕毁和德川氏的盟约，率军经信浓向南杀入远江国。德川家康一边顽强抵抗汹涌而来的近三万武田大军，一边匆忙遣使去岐阜求救。

织田信长此时还在畿内恶战。当年三月，他出阵江北，逼退进攻横山城的浅井长政，随即挥师河内，弭平三好义继和松永久秀的叛乱。七月，信长进攻浅井氏主城小谷，浅井长政困窘之下，向越前送去了假情报，声称：“长岛一向一揆纷起，已经截断从浓、尾通往畿内的道路，如朝仓殿下此刻出兵，定可将织田信长彻底消灭。”于是受到蒙骗的朝仓军立刻发兵一万五千南下，二十九日在小谷城附近的大岳布阵，与织田军遥相对峙。

在这种情况下，织田信长很难拿出足够兵马增援德川家康，只能派佐久间信盛、平手汎秀、水野信元等将率三千人赶往远江。十月十三日，武田军在一言坂打败德川军，德川家康退守主城滨松。武田信玄随即折而向北，进攻坚城二俣，并于次月十九日将其攻陷。

武田信玄的目的是蹂躏远江诸城，从而诱出德川家康的主力，一举将其击溃，然后就可以长驱直入，经三河杀入浓尾。德川家康非常清楚信玄的战略意图，于是他集中兵力，固守滨松，不肯出城与武田军野战。

双方相持到十二月份，武田军作出放弃滨松的假象，从二俣城出发，分两路向西方开去。德川家康此时陷入不可不战的处境，如果放武田信玄绕过滨松，进取老家三河，则孤悬在外的远江数城也迟早会被武田军轻易吃掉，况且一但放武田军进入尾张，自己和织田氏维持数年的同盟关系也算是完了。

正在此时，佐久间信盛等三千织田军开入了滨松城，德川家康麾下兵马增长到一万一千。家康觉得依靠这些兵马出战，即便不能取胜，也可暂时将武田军逼退，挫败其西进的图谋，于是挥师出城，紧蹑武田军之背，谨慎地保持距离，以等待合适的战机。

十二月二十二日，由东北开向西南的武田军进入一片高坡，是为三方原台地，随即折向西北，朝祝田方向挺进。很快，紧随其后的德川军也进入了三方原。午后二时，武田军突然全军反转，德川家康闻讯，想要掉头已经来不及了，只好排布“鹤翼之阵”严密防守。

四时左右，两军开始接战，武田信玄先派小山田信茂队三百人出阵，用投石打乱德川军的阵脚。德川军中路大将石川数正无奈向前挺进，趁着阵势混乱的这一瞬间，武田大军汹涌而来，德川军立刻全面崩溃。

这是德川家康辉煌一生中最大的一次败仗，士卒死伤惨重，他自己孤身逃回滨松，据说还吓得拉了一裤裆稀屎。织田援军也随之崩溃，大将平手汎秀战死。

逃回滨松城的德川家康头脑突然清醒起来，立刻打开四门，玩了一招“空城计”。武田军不敢冒进，在武田信玄的指挥下继续汹涌向西然而就在第二年（1573年）四月，壮志未酬的信玄迎来了他最后的日子。因为身染重病，信玄主动提出与德川家康和谈，然后在回归甲斐的途中病殁。

对于武田信玄之死，有一种传说，说他在围攻三河野田城的时候，每晚都到固定地点听城中一位乐师吹笛，这一习惯被德川军掌握后，就事先布置好铁砲，当夜一发过后，第二天武田军就派来军使议和。不过，象信玄这种诡计多端的家伙，很难相信会每夜呆在同一个地方，等着别人前来袭击。

武田信玄的确切死期，也是历史上的一个空白。据说当时共有八顶一模一样的轿子，经不同的路线回归诹访，其中有一顶轿子在到达信浓驹场温泉的时候，停留了半日，现在一般认为，那就是信玄过世之日享年五十三岁。