德川家庆乃是御三卿之一的一桥家第二代当主德川治济的长子，继承征夷大将军宝座的时候，年仅十五岁。这位将军在位整整五十年，直到天保八年（1837年）退居幕后为止。且说家治将军刚死，家齐将军还没有继位，田沼意次就被赶下了台，次年（1787年）七月，松平越中守定信担任老中职务。

田沼意次一付奸臣嘴脸，松平定信可是堂堂忠臣，又是八代将军吉宗的嫡亲孙子，然而两人的政策前后对比，松平定信恐怕比田沼意次更为莫名其妙，更为不堪。且说定信恢复以农为本的传统政治，大力压制豪商，但所造成的结果是金融混乱，生活在城市中的旗本和御家人就连赊贷都找不到门路，很多直接就变成了城市贫民。

松平定信还实行“宽政异学之禁”，称朱子学为“正学”，把其它各门学派都打成“异学”，禁止在幕府的公立学问所中讲授，其中对后世影响最大的乃是对“兰学”的压制。

所谓“兰学”，就是传自荷兰的西洋学问，最早引进日本并为人们所重视的乃是西洋医学。其后新井白石写了《西洋纪闻》一书，开学习西洋之先河。德川吉宗将军曾经指派中根元圭修改历法，元圭在了一些被查没的禁书以后，进谏吉宗将军，说如果继续禁止从中国输入的很多翻译书籍，将使修历工作无法完成。吉宗将军接受了中根元圭的建议，宣布不管是从中国还是从荷兰输入的书籍，只要不明着宣扬天主教义，全都允许传播。这道政令促使“兰学”正式形成。

到了德川家齐在位的时代，有一位名叫林子平的幕臣提出，世界的趋势乃是发展海军，巩固国防进而向外扩张，他写了《海国兵谈》一书，请求幕府引进新式武器，重新整备军队。然而偏巧林子平就碰上了松平定信当政，定信严禁“异学”，下令没收了《海国兵谈》的刻版，还把林子平禁锢起来。林子平愤然做歌道：“无双亲，无妻子，无儿女，无木版，无钱，也无死的念头……”从此自称“六无斋”。

由上可知，松平定信的统治对日本的损害更甚于田沼意次，当时民间就有这样一首讽刺歌谣，说：“白河（指白河藩主松平定信）水清难养鱼，田沼浑浊堪怀念。”

且说德川家齐将军继位的时候年龄尚幼，等他成年亲政以后，开始对到处指手划脚的松平定信产生了严重的信任危机。到了宽政五年（1793年），家齐将军突然提出要给自己的亲老子德川治济上尊号，称为“大御所”，然而这个尊号从来都只授予退位的将军，所以松平定信坚决表示反对，于是家齐将军父子联手，迫使定信辞职归藩。

松平定信下台以后，幕府对于“异学”的钳制有所放松，兰学就此蓬勃发展起来。到了十九世纪，兰学逐渐分为两个派别，一派称作“下町组”，只把目光限制在科技方面而忽视或者不如说故意回避对西洋社会制度的研究，另一派称为“山手组”，对于西方的科学技术、哲学思想、社会制度等等各方面都报有极大的研究兴趣。

天保九年（1838年），著名兰学者、医生绪方洪庵在大坂创办了兰学堂“适塾”，先后教授了三千多名弟子，这些弟子中有几个人的名字将会响彻整个日本，比如福泽谕吉、桥本左内、大村益次郎、大鸟圭介等等。当然，当时是不会有人想到在这批医学生中，竟然会出现敲响德川幕府丧钟的人物……