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永禄五年（1562年），那时候织田信长才刚打完桶狭间合战不久，长宗我部元亲再度征讨本山氏，发兵三千余，攻击敌人的重要城堡朝仓。本山茂辰挥军来救，九月十六日，双方在朝仓城下展开大战。长宗我部军先锋乃是元亲之弟香宗我部亲泰，以及久武肥后守亲源、中岛大和守亲吉。战斗从辰时（上午八時左右）开始，打了整整一天都没能分出结果。第二天一早，双方再度进入战斗状态，本山茂辰的嫡子亲茂当先冲阵，勇不可当，逼退了元亲本队。多亏鹈来巢、几井等七百人急袭本山军侧翼，才挽回了全军崩溃的态势。

香美郡土豪野中、五百藏等家族，援护长宗我部元亲本阵退往神田城休整集结。第三天也即十八日卯时（凌晨6时），元亲重整旗鼓，离开神田城驰向前线，在鸭部的宫前地方，与也几乎同时杀出朝仓城的本山茂辰军遭遇。战斗持续到酉时下刻（傍晚7时），经过三十余回合的交锋，长宗我部军终于获得了胜利。本山军战死武士三百四十三名，茂辰被迫放弃朝仓城，退归居城本山。两年后（1564年），本山茂辰去世，新家督亲茂迫于长宗我部氏越来越强的压力，于永禄十一年（1568年）前往冈丰城投降。就这样，长宗我部元亲终于消灭宿敌本山氏，把整个土佐郡都纳入了掌握之中。

永禄十二年（1569年），长宗我部元亲又发兵安艺郡，先后攻下新庄、穴内等城，直取安艺城。由于安艺氏谱代家臣的内应，很快城破，当主安艺国虎安排儿子千寿丸逃去阿波，又把夫人送回娘家一条氏，然后自杀，安艺氏灭亡。

本山和安艺两个家族的灭亡，燃起了长宗我部元亲的熊熊野心，他不顾弟弟吉良亲贞的劝阻，开始向西进发，准备向大恩人一条家下手。这时候一条房家早已去世，当主为其重孙一条兼定，一个整天沉溺于酒色之中的无能家伙。随着长宗我部势力的逐步入侵，一条氏属下的城堡纷纷变节。终于，再也无法忍受当主所为，并且恐惧暗淡前途的家臣们，在老臣土居宗珊的带领下，追放兼定，改立兼定之子，同时也是长宗我部元亲的女婿一条内政为新家督。兼定凄凄惶惶地逃到九州，去依靠自己的岳父、丰后国主大友宗麟，宗麟要他静待时机，以图再举。

时机终于到了，因为长宗我部元亲借口一条内政谋反，杀死内政，而把自己的弟弟吉良亲贞分封在原一条氏本城中村，打算完全吞并土佐国幡多郡，于是天正三年（1575年），受到丰后大友氏支持的一条兼定进入伊予国，立刻得到当地豪族法华津播磨守、御庄越前守等人的支持，集结一千七百多兵马，南下土佐。

一条兼定纠合旧臣，重构名城栗本，然后在四万十川西岸一带，筑乱杭、逆茂木等砦，布置了三百支铁砲，以防备长宗我部氏的进攻。一条氏复兴的速度实在太快，长宗我部元亲一下子蒙住了，没能及时拿出对应的策略。不久后，兼定完全控制了幡多郡西部，兵力上升到三千五百。他进攻长宗我部方的敷地城，守将敷地相模不敌而走，逃到盐冢城后自杀。

长宗我部元亲终于统合了七千三百大军，离开本城冈丰，进入中村城。两军在四万十川东西岸布列阵势。元亲把全部兵力分为两个部分，一队主攻，一队佯动，以迷惑敌军。一条军果然中计，拔阵而行。趁此时机，元亲亲自统帅本队从四万十川上流浅滩横渡，直插一条军侧翼。一仗下来，一条方武士被讨取二百余名，全线崩溃。三日后，栗本城也被攻落，一条兼定逃亡中被家臣所杀。至此，长宗我部元亲完全统一幡多郡，也同时完全统一了土佐国。

统一土佐以后，长宗我部元亲的下一个目标是伊予国，伊予最大的势力是西园寺和河野两个家族。西园寺氏是藤原北家的名门出身，到西园寺实充这一代，所领规模最大。实充传子公高，公高在和豪族宇都宫氏激战的时候战死于飞鸟城下，实充之弟公宣继承了家督之位，又传给公广。西园寺公广一辈子都在和河野氏、大友氏、毛利氏、一条氏和长宗我部氏争战不休，家族越来越是衰弱，终于灭亡在部下武将的叛乱之中。

河野氏出自越智氏，从源平争战时代起就是伊予的强大国人势力。应仁之乱的时候，这一家族也是唯一扎根四国的西军势力。但等传到河野通直做家主的时候，河野氏也已经在大友氏和毛利氏的反复攻击下衰弱了。通直想把家督之位传给同族村上水军的来岛通总，遭到家臣反对，只好传位远支的河野通宣。最终，河野氏也和西园寺氏一样，拜倒在长宗我部元亲统一四国的脚步前。