毛利元就于弘治元年（1555年）通过严岛合战杀死了强敌陶晴贤，随即命三子分道直进，很快就灭亡大内家，吞并了防长两国。其长子、家督毛利隆元还将军势伸入九州，在丰前门司城大破丰后守护大友义镇。

转过头来，毛利氏又东进与尼子氏争夺石见诸豪族的支持。永禄三年（1560年），正亲町天皇即位，因献纳继位费用之功，毛利元就被封为陆奥守，隆元封大膳大夫，元春封骏河守。同年，幕府将军足利义辉促成毛利、尼子两家和谈，并赐隆元安艺守护职。十二月，正当壮年的尼子晴久去世了，其子义久继承家督之位。

此后三年，毛利氏东击尼子，西战大友，虽然仍是两线作战，但强弱胜负之势却与灭亡大内氏以前全然不同了。最终，在足利义辉的调解下，毛利元就与大友氏和睦，为隆元之子幸鹤丸和大友义镇之女商定婚事，毛利隆元更获幕府赏赐备中、备后、周防、长门四国守护职。

停止了西方战事的毛利元就倾全力向东，先后取下白鹿、江尾等重镇，击破尼子伦久（义久弟）、龟井秀纲的援军万人，最后团团围住尼子居城月山富田。这场围城战打了相当长的时间，直到尼子义久中了反间计，杀死老臣宇山久兼父子，导致军心混乱，局势才一发不可收拾。永禄九年（1566年）十一月，义久兄弟出城降伏，随即被送往安艺高田郡圆明寺幽闭起来东中国地区曾经的第一豪强尼子氏就此灭亡。

其间在攻打名将松田诚保驻防的坚城白鹿城的时候，毛利氏当主隆元突然去世，享年四十一岁传说他是被人毒死的。于是，毛利元就临时离开战场，回到吉田郡山城，为隆元十三岁的遗子幸鹤丸举行正式的元服仪式，并确定他为新的一门总领。幸鹤丸获得将军足利义辉赐字，取名为少辅太郎辉元。

此后数年，北九州战火再开，并且毛利氏南下将势力伸向伊予。仿佛一位英雄已经度过了他最辉煌的青年时代，现在的毛利氏，只是缓慢然而稳固地成长而已，过去的强大扩张态势，已经逐渐消失了。

就在这种背景下，尼子氏在山中幸盛等人的扶持下一度复兴。山中幸盛，通称鹿之介，乃是尼子氏谱代重臣山中三河守满幸之子。鹿之介十六岁的时候初阵，讨取了山名家勇将菊池喜八，威名大盛。永禄八年（1565年），鹿之介年仅二十一岁，毛利氏的尼子侵攻战开始了，毛利军总兵力三万五千，势如破竹，包围了尼子居城月山富田。

毛利方勇将品川大膳立马饭梨川边，看到一名身着赤丝威大铠、头戴鹿角胁立兜的武将在对岸驰骋，于是放声挑战。来将正是山中鹿之介，他大喝一声，接受了一骑讨，拔刀绕水来斗。品川大膳弯弓发箭，被鹿之介躲过四周军兵齐声吆喝：“使用弓箭，何等的卑怯！”大膳于是抛却弓箭，提刀来迎。二人你来我往，反复数十回合不分胜负，最后全都下马掷去太刀，以短刀“组打”。先是大膳占了上风，把鹿之介压在身下，但很快就被对方巧妙地扳回了上风，并以迅雷不及掩耳之速，将短刀***大膳的腹部。

山中鹿之介割下品川大膳的首级，大喊道：“今天，出云的鹿杀死了石见的狼（大膳名为狼之助胜盛）！”尼子阵中欢声一片。这段故事记载于《云阳军实记》中，鹿之介的勇名从此响彻整个中国地区。

然而，一将的勇斗无法挽救家族的灭亡，月山富田城终于陷落了，山中鹿之介流浪到京都东福寺，出家当了和尚。传说他对着家传的三日月鹿角兜发誓，宁愿天降七难八苦到己身，也要复兴尼子家。永禄九年（1569），鹿之介召集了各地流亡的尼子旧臣，拥立新宫党孑遗孙四郎胜久为主，在出云忠山，再度举起四目结（尼子氏家纹）的旗帜。一个月后，他更收复月山富田城。

次年（1570年）二月，吉川元春统率一万四千大军再次包围月山富山城。鹿之介以七千兵在城南布部山与战，大败而走末石。元春攻克富山，再取末石，鹿之介孤城难守，被迫出降，遭到幽禁。

初次起兵虽然失败了，但是山中鹿之介的决心并未因此动摇，他用诡计脱出囚禁，逃往近畿，暂时依附于织田信长。信长称赞鹿之介是真正的武士，赏赐名马四十里鹿毛，支持他回家乡去再和毛利氏捣乱。

几乎同时的元龟二年（1571年）六月十四日辰刻，毛利元就因为食道癌，病殁于吉田郡山城中，享年七十五岁。此后毛利氏就在毛利辉元的统治下，由辉元两位叔父吉川元春和小早川隆景为辅佐，缓步向东扩展势力，终于加入了织田氏和本愿寺的战争。