织田、浅井联军所以能够长驱直入，迅速攻入京都，是因为选择时机的正确。织田信长西进的时候，适逢三好氏拥立的将军足利义荣病故，松永久秀与“三好三人众”为了下一任将军的人选产生矛盾，正在洛中激战不休。

其实松永久秀和“三好三人众”的战争早就已经开始了，永禄八年（1565年）五月，第十三代室町幕府将军足利义辉被弑杀，当年十一月，“三好三人众”之一的三好长逸控制了一门总领三好义继，随即以义继之名下令讨伐松永久秀。次年（1566年）三月，三好义继出兵攻击堺港，松永久秀逃往根据地大和。

到了永禄十年（1567年）二月，三好义继和“三好三人众”又闹崩了，往依松永久秀。当年十月，久秀和“三好三人众”对战于名刹东大寺，为了避免寺院成为敌军的掩体，久秀竟然下令放火，把东大寺大佛殿焚为灰烬因为这一行为，松永久秀此后即被咒骂为“天下至恶”。

洛中连番恶战，织田信长趁虚而入，杀入山城国。结果“三好三人众”西遁，松永久秀匆忙献上名茶器“作物茄子”（又名“九十九发茄子”），从而降伏于织田、浅井联军。织田信长知道畿内势力犬牙交错，不是一两日就能彻底平定的，于是赦免了久秀弑杀将军之罪，允许其归入麾下，并安堵其大和旧领。

且说织田信长方才回归岐阜，“三好三人众”就卷土重来，联合流浪的斋藤龙兴等人包围了六条本国寺。此时足利义昭身边只有数百亲卫，以及信长留下的少数武士，无法抵敌，节节败退，幸亏包括三好义继、池田胜正在内的畿内豪族赶来支援，才堪堪击退敌兵。受此教训，织田信长立刻率十数骑冒雪进京，筹措物资，准备为义昭修建一座城堡居住也就是后来的二条城。同时，他还顺便翻修皇宫，获得了天皇朝廷的青睐。

暂时解决畿内危机后，织田信长把矛头指向了尾张西面的伊势国。伊势是个很特殊的国家，幕府并无派驻守护，名义上统治者仍是朝廷任命的国司由国司而成长为战国大名的，一共有三个家族，即伊势的北畠氏、土佐的一条氏和飞驒的姊小路氏，合称“三国司”。织田信长于永禄十年（1567年）八月，也即包围美浓稻叶山城的当月，首度派大将泷川一益进攻伊势。在织田大军的进攻下，北伊势豪族诸如长野、工藤、神户、关等家族纷纷归降事实上，在织田信长上洛以前，他就已经将伊势的北半国置入囊中了。

永禄十二年（1569年）八月，织田信长统合大军，向伊势南部进发。当时南伊势北畠氏的当主名为具教，据说此人曾得到“剑圣”塚原卜传“一之太刀”的真传，还击败过“柳生新阴流”鼻祖柳生石舟斋宗严，自创名为“伊势新刀流”的剑术流派，此外，他还精通和歌，乃是文武双全的名将。闻听织田大军来攻，北畠具教聚拢麾下兵马，有众一万六千，严阵以待。

织田军数量比北畠军多过数倍，号称七万，汹涌而来。正当两军恶战之际，北畠具教之弟木造具政却突然掀起反旗，主动投降了织田信长。八月二十八日，织田军绕过固守不降的数座敌城，直薄北畠氏本城大河内，在桂濑山设下本阵。然而由于城内粮食充足，北畠氏重臣鸟屋尾石见守又防备得法，织田军花了整整两个月的时间，却收效甚微。

织田信长假借和谈之名拖延时间，同时策反城内北畠氏重臣，最终在十月二十七日迫使北畠军开城投降。北畠具教被迫让位给儿子具房并出家为僧，同时收信长次子茶筅丸为婿养子，答应立茶筅丸为下一代继承人。就这样，织田信长继美浓后又拥有了第三个完整的领国伊势国。

北畠氏的下场是极其悲惨的。织田茶筅丸元服后起名为北畠三介信雄，天正四年（1576年）十二月，因为怀疑已隐居三濑御所的北畠具教煽动领内国人一揆，他就率领织田军突袭三濑御所，北畠具教在挥剑斩杀十九人，重伤百余人后，终于跳上七尺高的石垣切腹自尽，享年四十九岁。接着信雄又袭击北畠具房隐居的多气御所，除具房本人幸免于难外，北畠氏一族竟被屠杀殆尽。